Глава 22. Эфиры пара-оксибензойной кислоты

1.Синонимы

    IUPAC: сложные эфиры 4-оксибензойной кислоты.

    Русский: (сложные) эфиры п-гидроксибензойной кислоты, (сложные) эфиры

                    п-оксибензойной кислоты, (сложные) эфиры р-оксибензойной кислоты,

                    п-оксибензоаты, парабены.

2.Историческая справка

    Эфиры п-оксибензойной кислоты были предложены как консерванты в качестве заменителей салициловой и бензойной кислот, недостаток которых заключается в том, что они эффективны только в сильнокислой среде. Т. Сабаличка предположил, что сложные эфиры должны быть лишены этого недостатка, и в начале 20-х годов нашего столетия синтезировал различные алкил- и арил-п-оксибензоаты. В 1923 году он предложил их в качестве консервантов пищевых продуктов и лекарств |1|. Несмотря на определённые технические удобства и относительную безвредность по сравнению с известными к тому времени консервантами, эфиры п-оксибензойной кислоты из-за своих органолептических свойств нашли очень ограниченное применение в консервировании пищевых продуктов. Область использования парабенов - консервирование фармацевтических и косметических препаратов, в которых может быть использовано главное преимущество этих веществ - эффективность в слабокислой и нейтральной среде.

3.Свойства

    Эфиры п-оксибензойной кислоты имеют общую формулу.

Их свойства приведены ниже.

    Радикал, R                                                                                       СН₃   С₂Н₅   C₃H₇     н-С₇Н₁₅

    Растворимость при комнатной температуре, г на 100 г воды    0,25   0,17    0,02    0,0015

    Температура плавления, °С                                                            127       -         97         -

    Парабены представляют собой белые кристаллические порошки. Их натриевые производные хорошо растворимы в воде, но в нещелочных растворах не могут существовать из-за гидролиза. Растворимость парабенов в маслах возрастает с увеличением длины алкильного радикала и составляет от 2 до 5% в зависимости от сорта масла. Из-за хорошей растворимости в маслах и плохой в воде эти вещества в основном оказываются в масляной фазе эмульсий; в водной фазе их концентрация невелика. Добавление парабенов к пищевым продуктам приводит к некоторому ослаблению вкусовых ощущений |2, 3|.

4.Аналитические сведения

    Эфиры п-оксибензойной кислоты можно выделить из исследуемого пищевого продукта экстракцией диэтиловым эфиром, смесью диэтилового и петролейного эфиров или перегонкой с водяным паром из кислых растворов. Дистиллят омыляют до п-оксибензойной кислоты и последнюю определяют спектрофотометрически при 255 нм |4|. Для идентификации и разделения парабенов используются ВЭЖХ и ТСХ |5, 6, 7|.

5.Получение

    Эфиры синтезируют этерификацией п-оксибензойной кислоты соответствующим спиртом. Кислота получается по модифицированной реакции Кольбе из фенолята калия и диоксида углерода под давлением при температуре 180-250°С.

6.Токсиколого-гигиеническая оценка

    Острая токсичность. Острая токсичность эфиров п-оксибензойной кислоты с низкомолекулярными спиртами тем ниже, чем длиннее спиртовой остаток |8|. Для мышей LD₅₀ метилового и пропилового эфиров составляет около 8 г на 1 кг массы тела |9, 10|, а их натриевых производных - соответственно 2 и 3,7 г на 1 кг массы тела |10|. Для натриевых производных этилового и бутилового эфиров LD₅₀ равна 2 и 0,95 г на 1 кг массы тела |10|. По другим данным, LD₅₀ этилового эфира равна 6 г на 1 кг массы тела, а для пропилового и бутилового эфиров - соответственно 6,3 и 13,2 г |11|. Для кроликов LD₅₀ метилового эфира составляет примерно 3 г на 1 кг массы тела |12|. В сочетании с другими консервантами острая токсичность эфиров п-оксибензойной кислоты не увеличивается |11|.

    Субхроническая токсичность. Скармливание кроликам 500 мг метил-п-оксибензоата на 1 кг массы тела в день в течение 6 дней не приводило ни к каким нарушениям; дозы в 3000 мг оказались токсичными. Кошки и собаки чувствительнее кроликов. Субхроническая токсичность пропилового эфира имеет тот же порядок, что и метилового |12|. Приём 2 г метилового и пропилового эфиров в день переносился человеком в течение месяца без нарушений |13|. У крыс при субхроническом оральном применении 2,5% (самцы) и 5% (самки) изопропилового эфира п-оксибензойной кислоты наблюдалось характерное уменьшение массы тела |14|.

    Хроническая токсичность. При скармливании 0,9-1,2 г метилового, этилового, пропилового и бутилового эфиров п-оксибензойной кислоты на 1 кг массы тела в течение 2 лет не обнаружено никаких специфических нарушений. Гистологических изменений почек, печени, лёгких и других внутренних органов не наблюдалось. Скармливание 5,5-5,9 г на 1 кг массы тела в день приводит к замедлению развития молодняка крыс. Собаки переносят 1 г на 1 кг массы тела в день в течение по крайней мере года |10|.

    После того как изучение пролиферации клеток преджелудка крыс привело к положительным результатам, SCF установила временное значение ДСП 0-10 мг на 1 кг массы тела |15|.

    Метиловый эфир п-оксибензойной кислоты не проявляет канцерогенных свойств |8|.

    Реакции непереносимость. Эфиры п-оксибензойной кислоты, наряду с бензойной кислотой и некоторыми азокрасителями, считают пищевой добавкой со значительным сенсибилизирующим потенциалом. Как при оральном, так и при локальном применении парабены могут вызывать реакции непереносимости, например крапивницу. Обычно речь идёт о псевдоаллергических реакциях, но есть сведения и об истинных аллергиях |16|.

    Биохимическое поведение. Эфиры п-оксибензойной кислоты быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта и гидролизуются |10|; поэтому накопления их в организме ожидать не следует. Выделение образующейся при гидролизе п-оксибензойной кислоты происходит через мочу. У крыс в течение 24 часов около 40% выделяется в виде самой кислоты, а 23% в виде п-оксигиппуровой кислоты и её глюкуронового эфира. В крови обнаруживаются только незначительные количества п-оксибензойной кислоты |17|. У кроликов выделение протекает, в принципе, также, отличается только соотношение метаболитов |18-20|. Аналогично происходит выделение у кошек |12| и собак |10|. После многодневного перорального приёма 2 г пропил-п-оксибензоата человеческая моча содержит примерно 14% введённого эфира в виде п-оксибензойной кислоты, 4% в виде п-окси-гиппуровой кислоты, а остаток (предположительно) в виде сульфопроизводного п-окси-бензойной кислоты |13|. Метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры п-окси-бензойной кислоты оказывают спермицидное Действие; поэтому обсуждается их использование в контрацепции |21|.

7.Законодательные аспекты применения в пищевых продуктах

    Метиловый, этиловый и н-пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, а также их натриевые производные разрешены в большинстве стран для консервирования многих пищевых продуктов¹⁰⁰. Предельно допустимые количества (за некоторыми исключениями) составляют от 0,1 до 0,2%.

8.Действие на микроорганизмы

    Общие критерии действия. Антимикробное действие парабенов растёт с увеличением длины алкильного радикала |22-24|. Так, по сравнению с фенолом метиловый эфир проявляет в 3-4 раза более сильное антимикробное действие, этиловый - в 5-8 раз, пропиловый - в 17-25 раз, бутиловый - в 30-40 раз и бензиловый эфир - в 70-110 раз. Однако на этот эффект накладывается обратная зависимость растворимости эфиров в воде от длины алкильного радикала. Подобно фенолу парабены из-за наличия гидроксильной группы могут взаимодействовать с белками, эмульгаторами и другими компонентами субстрата и тем самым инактивироваться. По механизму действия парабены схожи с фенолом. Кроме того, они разрушают клеточные мембраны, денатурируют внутриклеточные белки и вступают в реакции с коферментами.

    По данным работ |25, 26|, антимикробное действие парабенов основано на замедлении усвоения таких важных питательных веществ, как глюкоза и пролин, и на разрушении комплексной структуры клеточной мембраны.

    Эфиры п-оксибензойной кислоты не способны к электролитической диссоциации¹⁰¹; поэтому их антимикробное действие мало зависит от значения рН консервируемой среды¹⁰². В этом заключается преимущество эфиров перед органическими кислотами-консервантами.

    Увеличения минимальной действующей концентрации под влиянием подпороговых концентраций у парабенов не происходит |27|.

    Спектр действия. Эфиры п-оксибензойной кислоты, подобно бензойной и сорбиновой кислотам, принадлежат к консервантам с преимущественно фунгистатическим действием. Правда, бактериостатическое действие эфиров благодаря фенольным группам несколько сильнее действия обеих названных кислот; это справедливо в особенности для грамположительных видов. Из-за несколько различного действия отдельных эфиров п-окси-бензойной кислоты иногда их применяют в смеси. Минимальные эффективные концентрации парабенов по отношению к некоторым бактериям, дрожжам и плесневым грибам, вызывающим порчу пищевых продуктов, приведены в табл. 21.

Таблица 21. Тормозящее действие парабенов против микроорганизмов |28, 29|

9.Области применения

    Применение эфиров п-оксибензойной кислоты в консервировании пищевых продуктов определяется тремя факторами: независимостью их действия от величины рН, очень малой растворимостью в воде и органолептическими свойствами.

    Ранее вследствие своей эффективности в области высоких рН п-оксибен-зойная кислота¹⁰³ использовалась для защиты поверхности твёрдых сыров и твердокопченых колбас; в этих случаях нежелательные органолептические свойства мешали мало или не мешали совсем. В настоящее время такое применение, а также использование в консервировании кондитерских изделий и рыбопродуктов почти полностью прекращено.

    Сложные эфиры п-оксибензойной кислоты с низкомолекулярными спиртами в консервировании напитков не используются, но в США н-гептиловый эфир п-оксибензойной кислоты в небольшом объёме применяется для консервирования пива. В концентрации 8-12 мг на 1 л (примерно равной растворимости) он защищает готовое пиво от дрожжевого и бактериального перебраживания |30|. Однако такая добавка уменьшает стабильность пены и устойчивость пива к охлаждению. Для внесения в пиво эфир предварительно растворяют в спирте или пропиленгликоле.

10.Прочие действия

    Эфиры п-оксибензойной кислоты в консервирующих концентрациях могут вызывать небольшое изменение вкуса пищевых продуктов.

    В концентрации свыше 0,1% парабены оказывают локальное анестезирующее и спазмолитическое действие.

Примечания

¹⁰⁰ В России метиловый (Е218), этиловый (Е214), пропиловый (Е216) и гептиловый (Е209) эфиры п-гидроксибензойной кислоты и натриевые соли метилового (Е219), этилового (Е215) и пропилового (Е217) эфиров п-гидроксибензойной кислоты включены (в качестве консервантов) в список пищевых добавок, разрешённых к применению при производстве пищевых продуктов.

¹⁰¹ Здесь неточность. Эти соединения могут диссоциировать, но диссоциация протекает в заметной степени лишь в щелочной среде.

¹⁰² Если эта среда кислая или нейтральная.

¹⁰³ Так у авторов. По-видимому, речь об эфирах п-оксибензойной кислоты.